Por trás da resistência do câncer de pâncreas às imunoterapias pode existir um mecanismo menos evidente do que a própria célula tumoral. Um estudo liderado por Minghe Fan, Ziyang Zhang, Wei Xu e colaboradores identificou um circuito molecular nos fibroblastos associados ao câncer — os chamados CAFs — capaz de bloquear uma das principais vias de alerta imunológico do organismo. O trabalho, publicado nesta sexta-feira (7), pela Nature Communications, aponta para uma estratégia potencialmente capaz de tornar o adenocarcinoma ductal pancreático mais sensível ao bloqueio de PD-L1.

A descoberta desloca parte do foco da investigação. Em vez de considerar apenas as células malignas como responsáveis pela evasão imunológica, os pesquisadores mostram que o tecido que as circunda também participa ativamente do processo. Os CAFs formam uma parcela importante do estroma extremamente fibroso que caracteriza o câncer de pâncreas e podem criar barreiras físicas e metabólicas à ação de medicamentos e células imunes.

O protagonista molecular é o Lin28b, uma proteína capaz de se ligar a moléculas de RNA. Segundo os pesquisadores, células tumorais pancreáticas liberam Wnt5a, um sinal que induz a expressão de Lin28b nos fibroblastos. Uma vez ativado, Lin28b se liga diretamente ao RNA mensageiro de STING, promovendo sua degradação. O resultado é a redução de STING e, consequentemente, o enfraquecimento da produção de interferons do tipo I — moléculas fundamentais para alertar e organizar a resposta imunológica contra o tumor.

A consequência é um microambiente tumoral descrito pelos autores como “imunologicamente frio”: poucas células efetoras conseguem penetrar no tumor e a resposta aos bloqueadores de checkpoints imunológicos é limitada. Quando Lin28b é removido especificamente dos CAFs, entretanto, o cenário muda.

Nos experimentos, os pesquisadores utilizaram modelos murinos geneticamente modificados e tumores pancreáticos implantados no pâncreas. O sequenciamento de RNA de célula única analisou 66.320 células, sendo 35.793 provenientes de animais controle e 30.527 de animais com deficiência de Lin28b nos fibroblastos. Os tumores sem Lin28b nos CAFs apresentaram maior densidade de células imunes infiltradas. Também aumentaram populações de linfócitos T CD8+ e CD4+ e células mieloides.

Mais importante, não se tratava apenas de aumentar o número de células imunes. As células CD8+ apresentavam sinais de maior atividade citotóxica, incluindo granzyme B, interferon-? e granzyme K. Nos animais controle, os sinais predominantes recebidos pelas células T estavam associados a vias imunossupressoras, como Spp1 e Fn1. Quando Lin28b era eliminado dos CAFs, passaram a predominar sinais relacionados à apresentação de antígenos por MHC-I e MHC-II.

A cadeia de evidências ganhou uma etapa decisiva quando os cientistas bloquearam a própria sinalização de interferon. A intervenção acelerou o crescimento tumoral e reduziu a sobrevivência dos animais, indicando que a resposta antitumoral provocada pela perda de Lin28b dependia dessa via. As células dendríticas também passaram a expressar marcadores associados à apresentação de antígenos, moléculas coestimuladoras e quimiocinas capazes de recrutar células T.

O estudo ainda encontrou uma espécie de assinatura causal do mecanismo. Quando STING era eliminado juntamente com Lin28b, o aumento de interferon e de genes estimulados por interferon desaparecia. O mesmo ocorreu quando o cGAS, componente situado acima de STING na via, era removido. Em modelos animais, a dupla perda de Lin28b e STING voltou a produzir tumores maiores, menor sobrevivência e menor infiltração de células CD8+ e CD4+.

O elo com a imunoterapia é particularmente relevante. A perda de Lin28b nos CAFs aumentou a expressão de PD-L1 no microambiente tumoral. Isoladamente, esse aumento poderia parecer paradoxal, já que PD-L1 é justamente uma molécula usada pelo tumor para frear células T. Mas, no contexto de uma resposta imune previamente ativada, ele cria um alvo para os medicamentos que bloqueiam PD-L1.

Foi exatamente o que ocorreu. O tratamento anti-PD-L1 produziu aproximadamente 68% de inibição do crescimento tumoral nos animais com deficiência de Lin28b nos CAFs. A mediana de sobrevivência passou de 30,5 para 56,5 dias — um ganho de 26 dias, ou cerca de 85% em relação à mediana observada sem a mesma resposta terapêutica.

O resultado também reforça a importância de Wnt5a. Quando essa proteína foi eliminada nas células tumorais, os tumores responderam melhor ao bloqueio de PD-L1. Para os autores, isso coloca Wnt5a no início de uma cadeia que termina na supressão de STING: Wnt5a ? Lin28b ? STING ? interferon ? ativação imune.

“Lin28b serve como um freio molecular importante que governa a cascata de sinalização STING”, concluem os pesquisadores ao interpretar os experimentos. A formulação sintetiza o principal achado do trabalho: o problema não é simplesmente a ausência de uma resposta imune, mas a existência de um mecanismo ativo que a mantém desligada dentro do estroma tumoral.

A investigação envolveu pesquisadores de diferentes departamentos da Peking University, incluindo o Peking University Cancer Hospital and Institute, o Peking University Health Science Center e o Peking University International Cancer Institute, além de cientistas da Shenzhen University Medical School. Xiangyu Liu, Wei Wang, Chuanhui Han e Ying Zhao aparecem como autores correspondentes.

Há, porém, uma distância importante entre o resultado experimental e uma terapia para pacientes. A maior parte das evidências terapêuticas foi obtida em modelos animais, culturas celulares e amostras humanas utilizadas para validar associações moleculares. O próprio trabalho reconhece que a generalização da ativação basal de STING em diferentes modelos de tumor ainda precisa ser investigada.

Há também uma ressalva biológica. Interferons não são simplesmente moléculas “boas” ou “más”. Uma resposta aguda pode favorecer a apresentação de antígenos e a atividade de células T; uma ativação prolongada, por outro lado, pode aumentar PD-L1, favorecer exaustão de linfócitos e contribuir para resistência imunológica.

Ainda assim, o estudo oferece uma mudança conceitual importante. Em vez de tentar apenas estimular diretamente o sistema imune contra o câncer pancreático, pode ser possível remover o freio instalado no tecido que circunda o tumor. O alvo, nesse caso, não é exclusivamente a célula maligna, mas a conversa molecular entre tumor e estroma.

Se os resultados forem reproduzidos em modelos adicionais e, posteriormente, em estudos clínicos, o eixo Wnt5a–Lin28b–STING poderá representar uma nova porta de entrada para combinar reprogramação do microambiente tumoral com bloqueadores de checkpoints. O objetivo seria transformar um tumor que permanece escondido do sistema imune em um tumor que, uma vez exposto, possa ser reconhecido e atacado.

É uma hipótese ainda experimental — mas o estudo fornece algo mais valioso do que uma simples associação: uma cadeia mecanística que conecta o sinal produzido pela célula cancerosa à alteração do fibroblasto, à perda de uma via imune, à redução da atividade das células T e, finalmente, à resistência à imunoterapia. No câncer de pâncreas, onde a barreira imunológica é tão importante quanto a própria massa tumoral, essa conexão pode redefinir onde procurar o próximo alvo terapêutico.